Defensa de la tesis doctoral de Sadaf Aslam

Sadaf Aslam, doctoranda del programa de Ciencias de la Salud, defenderá su tesis doctoral titulada “Study of novel pro-viral activities of non-structural protein 1 (ns1) of influenza a virus”, dirigida por Juan Ayllón Barasoain y Adolfo García-Sastre, el lunes 9 de marzo a las 14:00 h de manera telemática. 

El genoma del virus de la gripe codifica varias proteínas, una de las cuales es la proteína no estructural 1 (NS1). Aunque NS1 es una proteína pequeña, desempeña múltiples funciones clave en la supervivencia y replicación viral, y a menudo se la denomina una “navaja suiza” debido a su multifuncionalidad. Sin embargo, no todas sus funciones se comprenden completamente; un ejemplo de ello es su interacción con un grupo de enzimas llamadas fosfatidilinositol 3 quinasas (PI3Ks). Las PI3Ks regulan el crecimiento celular, la supervivencia y las respuestas inmunitarias; procesos todos en los que incluso alteraciones leves pueden tener graves consecuencias, incluyendo el desarrollo de cáncer y otras enfermedades. Las PI3Ks se clasifican en tres clases y, en este estudio, nos centramos en la interacción de NS1 con las PI3Ks de clase IA. Las PI3Ks de clase IA están formadas por dos subunidades: una subunidad catalítica (p110) y una subunidad reguladora (p85), cada una de las cuales presenta varias isoformas. 

NS1 activa la PI3K mediante su unión a la subunidad reguladora. Curiosamente, NS1 se une exclusivamente solo a una isoforma específica de p85, denominada p85β. A través de esta interacción, NS1 puede activar complejos PI3K que contienen p85β asociados a cualquiera de las isoformas de p110. Para comprender mejor las consecuencias de la activación de PI3K mediada por NS1, desarrollamos una estrategia que nos permite seguir visualmente distintos complejos de PI3K dentro de las células y observar su comportamiento tras la activación. 

Utilizando este método, observamos que NS1 induce la relocalización y activación de complejos específicos de PI3K de una manera dependiente de las subunidades que los componen. Además, descubrimos que determinadas mutaciones de PI3K asociadas al cáncer, que disparan la actividad de PI3K, pueden imitar los efectos de NS1. Cabe destacar que estas mutaciones fueron capaces de rescatar parcialmente la replicación de un virus que portaba una mutación en NS1 que impedía la unión a p85β. 

A partir de estos resultados, proponemos que el virus de la gripe A induce de forma transitoria un estado similar al cáncer en las células infectadas mediante la hiperactivación de la vía de señalización de PI3K, lo que favorece una replicación viral más eficiente.