La quimioterapia salva vidas de pacientes con cáncer. Sin embargo, estos tratamientos no están exentos de efectos secundarios y de otras limitaciones, por lo que la investigación básica está centrada en superar estos desafíos. Así lo demuestra un estudio recién publicado en la revista Cell Reports Physical Science, que ha propuesto el uso de ‘jaulas’ moleculares para eliminar células cancerosas de forma selectiva en microambientes ácidos. Para ello se ha realizado un estudio exhaustivo con una familia amplia de ‘jaulas’ para entender cómo actúan. El trabajo está liderado por un equipo científico del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en colaboración con la Universidad de Burgos y cuenta con la participación del Instituto de Diagnóstico Ambiental y Estudios del Agua (IDAEA-CSIC).
Estos resultados son relevantes para el desarrollo preclínico de nuevas moléculas transportadoras de iones, llamadas ionóforos, con potencial aplicación terapéutica en el tratamiento contra el cáncer.
“Lo que se ha hecho”, detalla Roberto Quesada, investigador de la Universidad de Burgos, “en cultivos celulares, es demostrar que la toxicidad de estas moléculas es exclusiva cuando tenemos esas condiciones de pH que se encuentran en el microambiente tumoral. De tal manera que la toxicidad de las moléculas es máxima cuando tenemos ese pH acídico que caracteriza el microambiente tumoral, mientras que su toxicidad es mínima cuando tenemos un pH que es el que se encuentra habitualmente en un tejido sano.”
Retos en la lucha contra el cáncer
La quimioterapia contra el cáncer enfrenta dos desafíos principales: la falta de selectividad, que produce efectos secundarios indeseados, y la aparición de quimiorresistencia, ya que las células tienen capacidad de generar resistencia a los agentes químicos que se usan en la quimioterapia, haciendo que los tratamientos sean inefectivos para algunos pacientes.
Hay una evidencia creciente del potencial de los ionóforos como nuevos compuestos en quimioterapias contra el cáncer. Sin embargo, el control de su actividad para limitar su toxicidad ha sido una difícil tarea hasta el momento. El uso de ‘jaulas’ moleculares de este tipo que actúan selectivamente en el pH ligeramente ácido del microambiente de los tumores sólidos es una forma de superar estos obstáculos y avanzar en su desarrollo.
‘Jaulas’ moleculares para destruir células cancerosas
Estas ‘jaulas’, derivadas de aminoácidos sustituidos con flúor, matan las células cancerosas en valores de pH ligeramente ácidos (por debajo de 7, que son las cifras observadas alrededor de los tumores), pero son inocuas para el pH fisiológico de los tejidos sanos. “En un estudio previo, publicado en el 2019, diseñamos una molécula con estructura tridimensional en forma de ‘jaula’ que mostraba buena selectividad para matar células cancerosas en medios ligeramente ácidos”, explica Ignacio Alfonso, investigador del IQAC-CSIC y autor principal del estudio.
“En este trabajo queríamos ir un poco más lejos y entender el mecanismo de acción de estas moléculas”, explica el investigador del IQAC-CSIC. “Para ello, se ha realizado un estudio exhaustivo con una familia amplia de ‘jaulas’ con diferente número de átomos de flúor en distintas posiciones para entender la capacidad de capturar cloruro, el proceso de transporte y la toxicidad a diferentes pHs en cultivos celulares”, aclara Alfonso.
El proceso se ha estudiado exhaustivamente a nivel molecular utilizando enfoques teóricos y experimentales de última generación (fluorescencia, resonancia magnética nuclear y estudios computacionales). Los resultados han permitido entender el mecanismo de acción e identificar una jaula con aún mayor selectividad para matar células de cáncer en entornos ácidos.
“Estos resultados ayudarán a comprender y mejorar el diseño de este tipo de ionóforos con potencial aplicación terapéutica en el tratamiento contra el cáncer”, concluye Roberto Quesada, investigador de la Universidad de Burgos.
Lucía Tapia, Yolanda Pérez, Israel Carreira-Barral, Jordi Bujons, Michael Bolte, Carmen Bedia, Roberto Quesada and Ignacio Alfonso. Tuning pH-dependent cytotoxicity in cancer cells by peripheral fluorine substitution on pseudopeptidic cages. Cell Reports Physical Science. DOI.
* Noticia editada por la Unidad de Cultura Científica de la Universidad de Burgos en base a una noticia del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).